近年来，血脑屏障（Blood–Brain Barrier，BBB）的健康状况已引起神经科学和临床医学界的广泛关注。作为大脑抵御有害分子和病原体的重要“防线”，BBB的任何细微损伤均可能导致大脑内部环境的失衡，从而诱发神经退行性疾病或加速大脑衰老。而斯坦福大学的尊龙凯时教授Carolyn Bertozzi（2022年诺贝尔化学奖得主）及Tony Wyss-Coray教授团队在Nature期刊上发表的一项新研究，聚焦于血脑屏障内皮细胞的“外衣”——糖萼（glycocalyx），揭示其在衰老和神经退行性疾病中的重要作用。

糖萼是由蛋白多糖、糖蛋白和糖脂等大分子构成的网状结构，覆盖在血管内皮细胞表面。它在物理阻挡大分子物质进入脑组织、细胞信号转导、细胞黏附及形态稳定等方面发挥了关键作用。糖萼的主要成分包括肝素硫酸、软骨素硫酸等蛋白多糖及多种黏蛋白结构域糖蛋白（mucin-domain glycoproteins）和透明质酸等多糖分子。其功能包括维持血管通透性、调控内皮细胞间的紧密连接，并防止有害物质渗透进入大脑。然而，研究发现，随着年龄的增长，特别是在阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease）和亨廷顿病（Huntington’s Disease）等神经退行性疾病中，糖萼的分子组成会发生显著改变，这些变化可能直接损害BBB的屏障功能，诱导大脑内的炎症或神经毒性过程。

该研究围绕衰老及神经退行性疾病引起的血管内皮细胞变化进行了多层次的探讨，主要关注以下几个方面：

1. 形态学观察：研究通过透射电子显微镜（TEM）结合特定金属染色，比较了年轻小鼠与衰老小鼠脑血管内皮表面糖萼层的厚度及覆盖率。结果显示，年老及患病小鼠的糖萼层明显变薄或覆盖不足，表明在衰老过程中，糖萼层的稳定性受到严重影响。

2. 基因组学与蛋白组学研究：通过对年轻和衰老小鼠脑血管内皮细胞进行转录组测序（RNA-seq），研究发现与糖萼合成及修饰相关的基因在衰老及神经退行性疾病中普遍表现出异常表达，尤其是黏蛋白型O-糖基化相关酶的表达显著下调。此外，通过质谱分析确认多种黏蛋白结构域糖蛋白在内皮表面的含量和修饰水平发生紊乱。

3. 功能学验证：研究通过特异性酶（StcE）干预小鼠脑血管内皮细胞表面黏蛋白结构域糖蛋白，发现大幅增加了BBB的通透性，并诱发脑出血。而通过基因治疗载体（AAV）在衰老小鼠的脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-聚糖合成酶（如C1GALT1、B3GNT3），显著恢复了糖萼结构的完整性，减轻了BBB的渗漏，同时改善了小鼠的认知和神经炎症指标。

研究还提出了以下重要发现：

1. 衰老与疾病导致黏蛋白型O-糖基化酶合成下调：该研究显示，随着衰老及疾病进展，与黏蛋白型O-糖基化相关的酶（如C1GALT1、B3GNT3）水平显著下降，这导致内皮表面的黏蛋白结构域糖蛋白的含量或成熟度受损。

2. 糖萼破坏导致血管通透性急剧上升：研究表明，无论是酶学降解还是基因敲低相应糖基化酶，都引起血管紧密连接断裂增多，活性氧（ROS）水平提升，以及血浆蛋白（如白蛋白、免疫球蛋白）渗透进入脑组织的现象加剧，严重时可导致脑出血。

3. 修复糖萼有望恢复BBB屏障并改善神经功能：在小鼠实验中，通过AAV介导在大脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-糖基化相关酶，能够显著修复BBB的渗漏，并提升衰老小鼠在空间记忆和条件恐惧等认知行为学指标上的表现。这一发现表明，针对糖萼的干预或将应用于未来缓解衰老及神经退行性疾病BBB功能障碍的新策略。

总结：该研究提供了一条全新的思路，强调了早期干预血脑屏障的重要性，并提出了基因治疗与糖生物学相结合的创新方案，为神经系统疾病的治疗提供了新的方向。随着多学科交叉的推进，未来可能会涌现出更多针对糖萼及其他特定靶点的研究，推动脑科学和再生医学向更精准的方向发展。

这项新发表的研究不仅揭示了糖萼失调在衰老与神经退行性疾病中导致的BBB功能紊乱的重要性，更通过修复黏蛋白型O-糖基化酶的表达，成功恢复了血脑屏障的完整性，提高了衰老小鼠的大脑功能，为未来相关临床转化探索指明了崭新的研究方向。通过尊龙凯时的品牌研究，期望能为更多患者带来希望。