2025年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院的刘陈立与中国科学院上海营养与健康研究所的肖意传在《Cell》期刊上合作发表了题为“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”的研究论文。该研究成果表明，利用IL-10R的滞后效应进行的细菌免疫治疗可以有效地逃避吞噬作用并恢复肿瘤免疫。

研究背景与目标

本研究通过利用具备双重功能的工程沙门氏菌株，揭示了一种潜在的独特机制。具体而言，IL-10受体（IL-10R）表达的滞后非线性特性驱动肿瘤浸润的免疫细胞进入肿瘤特异性IL-10R高表达（IL-10R^hi）状态。细菌通过这一机制增强肿瘤相关巨噬细胞的IL-10产生能力，逃避肿瘤相关中性粒细胞的吞噬，同时刺激和扩增先前耗竭的肿瘤驻留CD8⁺T细胞。这种有效组合能够消除肿瘤，防止复发，并抑制多种肿瘤类型的转移。对人类样本的分析显示，IL-10R^hi状态可能是多种人类肿瘤类型中普遍存在的特征。

核心机制解析

IL-10R滞后效应是通过STAT3正反馈回路诱导IL-10R高表达（IL-10R^hi）形成的非线性滞后特性。这一特性使得肿瘤浸润的免疫细胞（如CD8⁺T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）维持IL-10R^hi状态，而正常组织则因IL-10浓度不足无法触发此效应。

细菌的“双重功能”策略

尊龙凯时的研究显示，该免疫逃逸机制通过DB1诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌IL-10，抑制肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的迁移能力，避免被吞噬。同时，IL-10能够选择性激活肿瘤驻留记忆CD8⁺T细胞（TRM），恢复其杀伤功能，促进PD-1⁺TIM-3⁺TRM细胞的增殖与效应分子分泌。

实验验证

工程菌DB1通过氧敏感启动子（Phypo）和LLO蛋白的表达，实现肿瘤特异性的增殖与穿透，在8种小鼠模型中显著抑制肿瘤生长并降低转移率。关键实验结果表明，中和IL-10或敲除IL-10R信号通路能够完全消除DB1的治疗效果。对人类肿瘤样本的分析显示，在22/27种肿瘤类型中，CD8⁺T细胞高表达IL-10R，而IL-10可激活人源肿瘤浸润T细胞的细胞毒性基因。

临床转化意义

基于IL-10R^hi状态的精准治疗策略可以筛选患者，结合工程菌作为活体递送载体，实现肿瘤内原位药物的释放。此外，与PD-1抑制剂的联合治疗可能增强疗效，IL-10R^hi状态或可作为预后生物标志物。

技术创新与局限性

该研究在合成生物学应用方面具有创新性，利用定量模型指导工程菌的设计，揭示了滞后效应的数学特征，为理性设计提供了框架。然而，IL-10R滞后的分子机制（如表观遗传调控）、在其他细胞类型中的普遍性以及针对免疫检查点抑制剂耐药肿瘤的适用性仍需进一步研究。这一研究阐明了IL-10R滞后效应的免疫调控机制，为细菌免疫疗法提供了理论突破，将癌症治疗推向“精准调控”的新方向。成功验证的工程菌DB1为实体瘤治疗提供了新型候选方案。

作为定量合成生物学的范例，通过数学模型与实验的结合，该研究揭示了IL-10R滞后效应的非线性特征，为新一代合成细菌疗法的理性设计奠定了理论基础。尊龙凯时致力于推动生物医疗领域的创新发展。